PEG衍生物在蛋白、多肽、小分子及脂质体药物修饰与递送中的应用

Release time:

2026-07-14

Source:

凯新生物

聚乙二醇（PEG）化技术通过将亲水性高分子PEG共价连接至药物或载体表面，能够显著改善其理化性质与药代动力学行为，包括延长体内循环时间、提高血浆半衰期、减少酶解和肾清除，并在肿瘤组织中借助增强渗透与滞留效应（EPR）实现被动靶向。PEG总体具备低毒性、低免疫原性及良好生物相容性，但临床应用中已观察到抗PEG抗体相关免疫反应，需在设计中权衡获益与风险。本文围绕四类主要应用展开综述：PEG化蛋白药物，涉及氨基、羧基、巯基等多种修饰策略及位点特异性技术，代表性药物用于癌症、肝炎、血友病等；PEG化肽链型化合物，通过增加分子量和空间位阻延长半衰期，典型如鲑降钙素和EGF，且多肽更易实现定点修饰；PEG化小分子药物，以前药或纳米递送形式改善溶解性、分布和毒性，常见于伊立替康、紫杉醇等抗肿瘤药物；PEG化脂质体，利用脂质双分子层包载亲水或疏水性药物，由天然或合成脂质构成。全文系统梳理了各类PEG化制剂的设计思路、优势与局限，并提及该技术在生物医药领域的延伸应用前景。

PEG衍生物在蛋白、多肽、小分子及脂质体药物修饰与递送中的应用

聚乙二醇（PEG）是一类应用广泛的亲水性高分子材料，常用于蛋白质、多肽及小分子药物的共价修饰。通过在药物分子或载体表面引入PEG链（即聚乙二醇化，PEGylation），可显著改变其构象、静电相互作用及疏水特性等理化性质，进而延长体内循环时间、提高血浆半衰期、减缓酶解降解和肾脏清除，并在特定条件下借助“增强渗透与滞留效应”（EPR效应）增强对肿瘤等病灶组织的被动靶向能力。

PEG通常被认为毒性较低，免疫原性和抗原性总体较弱，兼具良好的水溶性与生物相容性，有利于改善药物稳定性及制剂可控性，减少给药频次并提升患者依从性，因而已成为药物修饰与递送领域中具有代表性的聚合物之一。值得关注的是，随着临床应用的日益广泛，部分受试者及患者体内已检出抗PEG抗体及相关免疫应答，提示新一代PEG化药物设计需审慎权衡其治疗获益与潜在免疫风险。本文将从PEG化蛋白药物、PEG化肽链型化合物、PEG化小分子药物及PEG化脂质体等方面进行系统综述，并简要介绍PEG化技术在其它生物医药领域的拓展应用。

PEG化蛋白药物

PEG化蛋白药物的修饰策略主要包括氨基修饰（涵盖N端氨基的酰基化修饰、赖氨酸侧链氨基的酰基化修饰及N端氨基的烷基化修饰）、羧基修饰及巯基修饰等。通过选用不同修饰位点及连接方式，可在半衰期、生物活性与免疫原性之间实现差异化平衡。近年来，位点特异性PEG化技术的进展，有助于在延长半衰期的同时最大限度地保留蛋白药物的生物学功能。

目前，国内外对PEG化蛋白药物的研究主要集中于腺苷脱氨酶、天冬酰胺酶、干扰素、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）及白细胞介素等分子。PEG化大分子药物现多用于癌症、慢性肾病、肝炎、多发性硬化症、血友病及部分胃肠道疾病等的治疗，是PEG化技术较为成熟且应用广泛的领域之一。

PEG化肽链型化合物

采用PEG对多肽进行化学修饰，可在制造成本适度增加的前提下，显著改善多肽的多种理化特性及药代动力学行为。未修饰的多肽药物通常易被肾小球滤过清除，且易受体内多种蛋白酶降解，导致半衰期较短、生物利用度受限。PEG修饰通过增加分子量、改变空间构象及水化层厚度，可降低肾滤过速率和酶解速率，并在一定程度上削弱免疫原性，从而显著延长多肽的体内半衰期，间接提升其生物利用度。

需指出的是，PEG链的引入可能因空间位阻效应而部分降低多肽与受体或配体的结合亲和力及体外活性。因此，在实际设计中通常需综合考量PEG分子量、连接位点及修饰数目，在“活性”与“半衰期/稳定性”之间寻求整体疗效的平衡点，而非单纯追求某一指标的极端化。

PEG化肽链型化合物的典型代表包括鲑降钙素和表皮生长因子（EGF）等，其相较母体药物表现出更长的体内半衰期及更优的暴露特征，整体生物学效应更为持久。尤其是在定点修饰方面，因多肽链结构相对简洁，且可通过固相合成精确引入功能位点，使得多肽化合物较之大分子蛋白质更易实现位点特异性PEG化设计。在多肽的PEG化研究中，常采用的修饰基团为单甲氧基聚乙二醇（mPEG）。

PEG化小分子药物

当前，众多小分子药物，尤其是抗肿瘤药物，可通过PEG化技术实现前药设计或纳米递送系统构建。PEG负载的小分子药物能够将PEG自身诸多优良性质“传递”至偶联物，赋予其良好的生物相容性与水溶性。该策略不仅可改善原药的溶解性和生物分布，还可通过调节药物对代谢酶及重要脏器的暴露水平，减少药物代谢相关毒性及系统不良反应。

多种抗肿瘤药物，如伊立替康、喜树碱、多柔比星、紫杉醇等，已在PEG化前药或PEG相关纳米制剂方向开展了广泛的研究及临床试验探索。借助高分子量PEG修饰及前药策略，上述药物的溶解性、体内循环半衰期及部分不良反应指标均获得不同程度改善；同时，可借助肿瘤组织的EPR效应实现对病灶部位的更高被动富集，从而在一定程度上增强肿瘤靶向效果。

需明确的是，具体制剂形式因药物而异，部分以PEG化前药形式存在，部分则为PEG参与构建的纳米载体体系（如胶束、纳米粒等），且多处于不同的研发与转化阶段，实际临床应用情况须结合具体品种加以评估。

PEG化脂质体

脂类分子通常具有两亲性，即同时含有亲水与疏水结构域。当脂类与水相接触时，其疏水段与溶剂间的不利相互作用驱动分子自组装，常形成脂质体结构。脂质体是由一个或多个同心脂质双分子层膜构成的球形封闭囊泡，其内部水相及双层膜间水相可包封亲水性药物，而脂质双层膜内则可嵌入或溶解疏水性或两亲性药物。脂质体可由天然脂质或合成脂质制备而成。

EG化的其他应用

除上述药物和载体领域外，PEG化技术在其他生物医学和工艺场景中也有广泛应用：

(1) PEG化亲和配体和辅因子

常用于双水相分布体系中生物大分子和细胞的分离纯化及分析，通过PEG链调控配体在两相间的分配行为，实现高效分离。
(2) PEG化糖类

PEG化糖可以作为新型药物或疫苗递送系统的材料和载体，有助于改善糖类分子的溶解性与稳定性，并调控其体内分布和免疫识别特性。
(3) PEG化寡核苷酸

通过PEG修饰可提高寡核苷酸的水溶性，增强其对核酸酶降解的抗性，并在一定程度上改善其穿越细胞膜的能力，同时可通过设计调节其体内分布和药代动力学行为。
(4) PEG化生物材料

通过在生物材料表面引入PEG链，可降低血栓形成风险，减少蛋白质和细胞的非特异性黏附，从而提高血液接触材料、植入器械和组织工程支架等的生物相容性。
总的来说，PEG化作为一种成熟且持续演进的修饰策略，在蛋白、多肽、小分子、脂质体以及多种生物材料中发挥着重要作用。未来，如何在延长循环时间与保持/增强疗效、降低免疫风险之间取得更好的平衡，并解决“PEG困境”等问题，将是PEG化技术进一步发展的关键方向。

PEG衍生物分类表

一级类别	子类 / 功能端基	产品示例（英文缩写）	常见应用/说明
基础骨架 PEG	羟基封端PEG	Hydroxyl(OH) PEG	基础PEG骨架，用作进一步引入各种官能团（NH₂、COOH、SH等）的母体，也可直接作亲水改性剂。
	单甲氧基PEG	mPEG	一端甲氧基、一端羟基；常作为蛋白/药物PEG化基础原料，也是各类mPEG-XXX衍生物的母体。
	苄基封端PEG	Benzyl-PEG	用于有机合成和特殊结构设计，作为后续官能化或稳定性改性中间体。
	烷基PEG	Hydrocarbons PEG	烷基-PEG结构，可作非离子表面活性剂、乳化剂及疏水相/水相界面改性剂。
	磺酸端PEG	PEG Sulfonic acid	终端带磺酸/磺酸盐，提升水溶性与阴离子电荷，用于离子型聚合物、抗污表面等。
通用偶联 / 交联端基 PEG	巯基PEG	Thiol(SH) PEG	与金属表面/金纳米颗粒/马来酰亚胺选择性偶联，常用于表面修饰、自组装及可逆交联。
	羧基PEG	Carboxylic acid(COOH) PEG	通过EDC/NHS等活化与伯胺偶联，是蛋白、多肽及纳米颗粒羧基化/进一步交联的基础。
	氨基PEG	Amine(NH2) PEG	带伯胺端基，可与羧酸、活性酯快速形成酰胺键，是常见蛋白、多肽、表面氨基化试剂。
	醛基PEG	Aldehyde (Ald/CHO) PEG	与氨基、肼基、氨氧基形成席夫碱/肼键/肟键，用于多糖、糖蛋白、醛化载体的偶联。
	环氧PEG	Epoxide (EPO) PEG	环氧可与胺、羧酸、羟基开环反应，用于表面活化、涂层和树脂改性。
	卤代PEG	Halide (F,Cl,Br,I) PEG	作为亲核取代、季铵盐引入等中间体，用于进一步得到NH₂、SH等端基。
	丙烯酸酯PEG	Acrylate(AC) PEG	自由基/光引发聚合单体，常用于水凝胶、组织工程支架和3D打印生物材料。
	丙烯酰胺PEG	Acrylamide(ACA) PEG	丙烯酰胺类交联单体，用于制备柔软水凝胶、细胞培养基质等。
	甲基丙烯酸酯PEG	Methacrylate (MA) PEG	甲基丙烯酸酯型光固化单体，适合做光固化涂层、生物墨水等。
	NHS酯PEG	NHS ester PEG	与伯胺高效偶联，是经典“氨基活化PEG”，用于蛋白、多肽、寡核苷酸及表面修饰。
	PFP酯PEG	PEG PFP ester	五氟苯酯活性酯，较NHS更稳定且反应性高，适用于需有机溶剂或长货架期场景。
	TFP酯PEG	PEG TFP ester	四氟苯酯活性酯，类似PFP/NHS，用于伯胺偶联，兼顾稳定性与活性。
	NPC活化PEG	NPC PEG	对硝基苯基碳酸酯活化PEG，与胺/羟基反应生成氨基甲酸酯或碳酸酯键，反应温和。
	肼基PEG	Hydrazide (HZ) PEG	与醛/酮形成肼键，常用于醛化多糖、糖蛋白、醛修饰表面的可逆/可控连接。
	氨氧基PEG	Aminooxy PEG	与醛/酮进行肟键（oxime）连接，选择性高、条件温和，适用于生物体系。
	二硫键PEG	OPSS PEG	含吡啶二硫键，可与巯基进行二硫交换，常用于可逆PEG化和可拆卸涂层。
	保护氨基PEG	Boc/Fmoc PEG	带Boc或Fmoc保护氨基，用于有机/固相合成中，后期脱保护得到NH₂-PEG。
生物正交 / 点击化学 PEG	叠氮PEG	Azide(N3) PEG	可与炔基或DBCO进行CuAAC/SPAAC点击反应，是构建生物正交偶联和纳米探针的常用端基。
	DBCOPEG	DBCO PEG	在无铜条件下与叠氮基团快速点击，适合细胞/体内体系，避免Cu(I)毒性。
	DNP标记PEG	DNP PEG	带2,4-二硝基苯基基团，可与抗DNP抗体特异识别，用于免疫靶向和信号放大。
表面修饰 / 材料界面 PEG	硅烷PEG	Silane PEG	与玻璃、SiO₂、金属氧化物表面缩合，构建超亲水、抗蛋白吸附和低黏附表面。
	多巴胺PEG	Dopamine (DA) PEG	利用多巴胺儿茶酚与金属氧化物/碳材料强吸附，实现“万能粘附层”和抗污涂层。
	硫辛酸PEG	Lipoic acid(LA) PEG	通过二硫键与金属/纳米颗粒表面结合，可作为可还原释放的PEG护套或稳定层。
	胆固醇PEG	Cholesterol PEG	胆固醇嵌入脂质膜或细胞膜，PEG提供亲水保护，用于脂质体、LNP稳定和膜锚定。
	脂质PEG（泛称）	Other Lipid PEG	各类脂质头基-PEG，用于构建脂质体、胶束及其他脂质纳米载体，改善循环时间与稳定性。
	DSPE-PEG	DSPE PEG	典型磷脂-PEG，用于隐形脂质体、LNP、mPEG-DSPE胶束等，是纳米药物中非常常见的构件。
生物配体 / 荧光标记 PEG	生物素PEG	Biotin PEG	含生物素的PEG连接子，利用生物素-亲和素/链霉亲和素超高亲和力，实现固定化、富集和靶向递送。
	叶酸PEG	Folic acid(FA) PEG	通过叶酸受体介导内吞，实现对某些肿瘤细胞的靶向；常用于叶酸修饰纳米粒、脂质体等。
	FITC荧光PEG	Fluorescent (FITC) PEG	带FITC荧光的PEG，用于细胞摄取、体内分布、载体释放行为的可视化研究。
	罗丹明PEG	Rhodamine B(RB) PEG	罗丹明系荧光标记，适合共聚焦/流式检测和载体示踪，常用于纳米粒/脂质体荧光标记。
	CyaninePEG	Cyanine (Cy) PEG	近红外荧光（如Cy5/Cy7），适合体内成像、光声成像及肿瘤荧光导航等。
嵌段共聚物 / 脂质载体 PEG	PLGA-PEG共聚物	PLGA PEG	可降解两亲性嵌段共聚物，自组装成纳米粒/胶束，用于小分子、蛋白、多肽、核酸的控释与靶向。
	PCL-PEG共聚物	PCL PEG	PCL提供疏水可降解骨架，适合疏水药物纳米胶束、长效释放制剂。
	PLA-PEG共聚物	PLA PEG	与PLGA-PEG类似，多用于控释制剂、植入材料及可降解载体。
	DSPE-PEG（兼属脂质载体）	DSPE PEG	既是表面修饰单元，也是脂质纳米载体关键构件，可与胆固醇、其他脂质协同构建脂质体/LNP。